羅輝、仲格嘉：藏醫(yī)臨床療效評價的方法學思考

藏醫(yī)學是中華民族傳統(tǒng)醫(yī)學的重要組成部分，數(shù)千年來，以其獨特的療效優(yōu)勢，在保障我國青藏高原地區(qū)人民的健康和生命中發(fā)揮了巨大的作用，并傳播至國內(nèi)其他地區(qū)、南亞、蒙古乃至歐洲等地。目前，藏醫(yī)在西藏和其他藏區(qū)的醫(yī)療衛(wèi)生體系中仍占有重要地位，在內(nèi)地也成為許多患者選擇的療法之一。療效是藏醫(yī)生存和發(fā)展的基石。在當前醫(yī)學模式改變、民眾健康需求提高、循證醫(yī)學理念的普及等背景下，評價和比較不同療法的療效和安全性，從而選擇安全、有效的療法，已成為全社會的共識。因此，如何科學、客觀地評價藏醫(yī)的療效，已成為藏醫(yī)發(fā)展過程中所面臨的亟待解答的重大課題。本研究針對藏醫(yī)臨床療效評價的現(xiàn)狀、藏醫(yī)與中醫(yī)臨床療效評價的異同點、面臨的方法學挑戰(zhàn)等問題進行初步的探討和思考。

1 藏醫(yī)臨床療效評價的現(xiàn)狀

藏醫(yī)具有獨特而完善的理論體系，通過數(shù)千年的臨床實踐，對臨床各科常見疾病的診療均積累了豐富的經(jīng)驗，特別是在青藏高原的農(nóng)牧區(qū)，藏醫(yī)以其獨特的療效和經(jīng)濟優(yōu)勢，受到農(nóng)牧民群眾的歡迎，至今仍是許多患者的首選療法。在內(nèi)地，對藏醫(yī)感興趣、接受藏醫(yī)治療的患者也日益增多。然而，由于長期以來缺乏療效評價的臨床數(shù)據(jù)收集和整理分析，使藏醫(yī)的應用受到諸多限制［1］。

自20世紀80年代以來，隨著循證醫(yī)學在世界范圍內(nèi)的興起，采用臨床研究方法開展干預措施的療效評價，創(chuàng)造高質量的證據(jù)指導臨床實踐決策，已為醫(yī)學界所公認。在國內(nèi)，隨著臨床研究方法在西醫(yī)學和中醫(yī)學領域的應用，藏醫(yī)界也較早地引入這一方法，開展藏藥的臨床療效評價。從目前公開發(fā)表的文獻可見，早在20世紀80年代末，已有采用中藥和安慰劑作為對照，比較評價藏藥狹葉紅景天片預防高原反應的隨機對照試驗開展［2］;西藏自治區(qū)人民醫(yī)院和藏醫(yī)院開展的藏藥治療萎縮性胃炎自身前后對照的臨床研究，歷時2年7個月，臨床癥狀有效率96.8%，療程內(nèi)無1例患者惡變，驗證了藏藥的療效［3］。這些早期開展的研究為評價藏醫(yī)藥的療效做出了有益的探索。

前期研究對國內(nèi)開展的藏醫(yī)藥臨床隨機對照試驗進行系統(tǒng)綜述［4］，通過檢索中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)、PubMed和《中國藏醫(yī)藥》（藏文），共檢索獲得154篇文獻（檢索截止時間為2012年10月），包括153篇漢文論文和1篇英文論文；研究的病種包括消化、免疫、呼吸、內(nèi)分泌等系統(tǒng)的常見疾?。淮蠖鄶?shù)文獻報告了陽性結果，即藏醫(yī)療效與對照組（西醫(yī)或中醫(yī)）相當，或者優(yōu)于對照組，藏西醫(yī)結合有助于提高療效，且藏醫(yī)治療具有良好的安全性。然而，對這些研究的方法學質量評價顯示，僅有5.2%的研究報告了隨機分組的方法，無研究報告隨機分組方案的隱藏，1.3%的研究報告了樣本量的計算方法，6.0%的研究報告了盲法的使用，8.4%的研究報告了脫落失訪。顯示，藏醫(yī)領域同樣存在著國內(nèi)臨床研究論文的通病［5］，體現(xiàn)研究質量的方法學信息報告比例偏低，導致研究結果產(chǎn)生偏倚，成果難以轉化應用到臨床實踐之中。

在國外，開展藏藥臨床療效評價研究的機構相對較少，主要是瑞士的藏藥制藥公司PADMA AG（白瑪公司）以及與其合作的研究機構。該公司倡導和利用現(xiàn)代醫(yī)學科技方法闡釋藏藥的療效，1979年評價Padma 28療效的第1個臨床研究在瑞士完成，隨后關于該藥治療周圍血管疾病等的臨床研究相繼進行，在國際核心專業(yè)期刊上發(fā)表了大量論文，其產(chǎn)品經(jīng)嚴格的療效和安全性評價后獲準在歐美主流市場上銷售，產(chǎn)生了巨大的經(jīng)濟效益［6-7］。

從總體上看，國內(nèi)對藏醫(yī)臨床療效評價研究日益重視，發(fā)表的臨床研究論文也逐年增多，但能遵循臨床研究基本原則且符合藏醫(yī)自身理論特色的高質量研究尚不多見，藏醫(yī)臨床療效評價的體系尚未建立。而國外的相關研究多以市場為導向，主要是按照天然藥物研發(fā)的思路，嚴格采用現(xiàn)代醫(yī)學臨床研究的方法開展臨床療效評價，不考慮藏醫(yī)自身的理論特色，其研究的經(jīng)驗難以直接為國內(nèi)所復制。

2 藏醫(yī)與中醫(yī)臨床療效評價的比較

藏醫(yī)與中醫(yī)同屬于中華民族傳統(tǒng)醫(yī)學的范疇，兩者在理論和實踐體系中存在諸多共同之處，如整體觀念、個體化的辨證（癥）論治，是這2種醫(yī)學的共同特征。故和西醫(yī)學相比，藏醫(yī)學與中醫(yī)學的臨床療效評價具有更多共性的特征。中醫(yī)學領域開展臨床療效評價起步較早，積累了較多的經(jīng)驗，對臨床研究方法學的探討也不斷深入。因此，對這2種傳統(tǒng)醫(yī)學臨床療效評價的特征比較，有助于藏醫(yī)學有選擇性地參考借鑒中醫(yī)臨床研究的經(jīng)驗，少走彎路，從而形成符合藏醫(yī)自身特色的臨床療效評價的方法學體系。

2.1 共同點

首先，藏醫(yī)學與中醫(yī)學均采用個體化的辨證治療方式，治療措施因人、因病而異，且受到臨床醫(yī)生的主觀因素影響，不同醫(yī)生辨證、診療的思路難以達到一致，故臨床變異性較大，可重復性也較差。辨證論治所產(chǎn)生的個體化差異，與臨床研究所要求的干預措施標準化之間，存在很大的差異。如何在這兩者之間尋找平衡點，是傳統(tǒng)醫(yī)學療效評價面臨的主要問題之一。

第二，從臨床研究的角度來看，藏醫(yī)與中醫(yī)的治療措施，均屬于復雜干預（complex interventions）。藥物療法是中醫(yī)和藏醫(yī)的主要治療方式，通常由多種藥物配伍形成復方，各種藥物的質量受產(chǎn)地、采收、炮制、存儲、煎煮方法等多因素的影響，其有效成分、量效關系、藥理作用等多缺乏明確的現(xiàn)代研究數(shù)據(jù)，形成復方后則更為復雜。除藥物治療外，藏、中醫(yī)均重視飲食起居、心理疏導在治療中的應用，還有針刺、火灸、放血等外治療法。因此，藏、中醫(yī)的治療是復雜的藥物和非藥物的集合干預，以相對固定的藥物干預為核心，同時以可變的藥物（如中醫(yī)的辨證加減和藏醫(yī)的“咔嚓”）和非藥物干預作為外沿［8］。

第三，與西醫(yī)學相比，藏醫(yī)學與中醫(yī)學的療效優(yōu)勢，可能更多地是從非特異性的主觀療效指標中得到反映?；颊呓邮懿蒯t(yī)或中醫(yī)治療后，其主觀癥狀得到改善，但與疾病相關的實驗室或影像學檢查結果卻無明顯改變，這種現(xiàn)象在藏醫(yī)和中醫(yī)的臨床實踐中都是比較常見的。因此，如僅西醫(yī)學的實驗室或影像檢查結果等替代結局指標進行療效評價，難以客觀真實地反映藏醫(yī)和中醫(yī)的臨床療效。因此，癥狀積分、證候積分、生存質量、基于患者報告的結局（patient reported outcomes，PRO）等療效評價指標在中醫(yī)臨床研究中先后得到應用。

2.2 不同點

藏醫(yī)與中醫(yī)2個學科體系之間的差異，構成了兩者在臨床療效評價各個具體環(huán)節(jié)上的若干差異，最重要的差異體現(xiàn)在治療措施上。藏醫(yī)認為，疾病的發(fā)生、發(fā)展與轉歸無不與患者體內(nèi)隆、赤巴、培根3大因素的偏盛偏衰或紊亂密切相關。而在一日之內(nèi)，這三因又存在著節(jié)律性的變化，上午培根偏盛，中午赤巴偏盛，傍晚隆偏盛。故臨床治療的主要原則是調(diào)節(jié)三因使之平衡以恢復健康，一般而言，早晨用藥側重于調(diào)治培根，中午用藥側重于調(diào)治赤巴，晚間用藥側重于調(diào)治隆，分別使用不同的藏成藥，有時還根據(jù)個體的情況增用“咔嚓”藥物（也是預先配置的）。這與中醫(yī)采用湯劑并隨癥加減用藥，每天不同時辰服用同一個方劑的治療方式有明顯的不同。因此，這是在開展藏醫(yī)臨床療效評價研究時必須考慮的因素。

其他的差異還有，①受試者的納入標準差異：中醫(yī)采用病證結合的模式，即西醫(yī)診斷 + 中醫(yī)辨證，藏醫(yī)采用的則應是西醫(yī)診斷 + 藏醫(yī)辨證的模式；②對證候療效評價的差異：傳統(tǒng)上，藏醫(yī)主要根據(jù)患者治療前后的體征、尿象、脈象、舌象等的變化來評價療效，特別是通過尿象變化來判斷病情預后與療效變化，這與中醫(yī)評價證候療效時所觀察的角度和內(nèi)容均有一定差異，這是由于兩者各自所基于的理論和診療體系不同所導致的。

盡管如此，但臨床療效評價研究首先要遵循現(xiàn)代醫(yī)學臨床科研的一般原則，再加上藏醫(yī)和中醫(yī)在臨床療效評價（有別于西醫(yī)）中所具有的共同之處，因此，以上所述藏醫(yī)與中醫(yī)的差異，應歸屬于細節(jié)而非本質上的差異。

3 藏醫(yī)臨床療效評價面臨的方法學挑戰(zhàn)

如上文所述，藏醫(yī)臨床療效評價面臨著與中醫(yī)學共同的方法學挑戰(zhàn)，如個體化辨證論治與臨床研究要求的干預措施標準化之間的矛盾，復雜干預的療效評價，結局評價指標的選擇等。此外，當前的藏醫(yī)臨床療效評價自身尚面臨一些特殊的問題和挑戰(zhàn)。

首要的挑戰(zhàn)是，目前尚缺乏基于藏醫(yī)自身特色制定的臨床研究指導原則，現(xiàn)有的藏醫(yī)臨床研究多直接參考《中藥新藥臨床研究指導原則》、《中醫(yī)病癥診斷療效標準》或其他已發(fā)表的中醫(yī)臨床研究類論文所報告的研究方法。這都導致納入研究對象時未進行藏醫(yī)辨證，對照組的干預措施選擇不合理（以另1種藏藥或中藥作對照），療效評價的結局指標也多沿用中醫(yī)證候積分、癥狀積分、有效率等評價標準，而這些標準本身也存在一定的爭議［9］。因此，在研究的設計、實施和報告中存在的各種方法學問題，導致藏醫(yī)的療效難以得到客觀的評價，研究結果難以得到國內(nèi)外的認可。

開展藏醫(yī)臨床療效評價研究，當前還面臨基礎性的學科問題，即在當今藏醫(yī)臨床研究多采用病證結合模式的情況下，對于疾病的藏醫(yī)分型，雖然傳統(tǒng)藏醫(yī)將所有疾病均可分為“隆”、“赤巴”、“培根”3種基礎證型及其組合而形成的4種復合證型，共計7型，但對于具體的疾病而言，各型的診斷尚缺乏類似于中醫(yī)的《中藥新藥臨床研究指導原則》、《中醫(yī)病癥診斷療效標準》或中華中醫(yī)藥學會等發(fā)布的各種疾病中醫(yī)診療指南的行業(yè)統(tǒng)一標準。當前開展的藏醫(yī)臨床研究，多是參考《四部醫(yī)典》等藏醫(yī)古籍而自行制定的疾病分型標準，很難達到一致，這影響了臨床研究結果的可重復性。因此，在遵循藏醫(yī)自身理論和診治規(guī)律的前提下，綜合采用文獻研究、德爾菲法、共識會議法、橫斷面調(diào)查等多種方法，盡快制定藏醫(yī)病證診斷標準，使藏醫(yī)臨床研究有章可循，是當前開展藏醫(yī)臨床療效評價需要完成的基礎性工作。

4 藏醫(yī)臨床療效評價的思路和建議

順應臨床療效評價方法學的發(fā)展趨勢，結合藏醫(yī)學的自身特色，推動藏醫(yī)臨床療效評價的發(fā)展和創(chuàng)新，是必須認真思考和面對的問題。筆者認為可從以下幾個角度切入。

4.1 多種研究方法綜合應用

藏醫(yī)治療具有個體化辨證論治的特征和復雜干預的屬性，任何單一的方法都無法完整全面地評價藏醫(yī)藥的臨床療效。因此，根據(jù)研究的對象和目的，綜合采用多種臨床研究的方法評價藏醫(yī)藥的療效，將有助于全面、客觀評價藏醫(yī)臨床的真實療效，尋找藏醫(yī)治療具有療效優(yōu)勢的病種，以充分發(fā)揮藏醫(yī)在醫(yī)療體系中的作用。

臨床研究設計可分為觀察性研究和試驗性研究2類，前者包括橫斷面觀察、個案報告、病例系列觀察、隊列研究、病例對照研究等，后者包括非隨機臨床對照試驗和隨機對照試驗。按照循證醫(yī)學的證據(jù)等級分類，以上各研究方法的證據(jù)級別雖有高低之分，但均有其獨特的價值，研究者應根據(jù)所針對的臨床問題或研究階段等具體情況，選擇最適宜的研究設計類型［10］。就藏醫(yī)療效評價的研究設計而言，在當前內(nèi)地民眾及醫(yī)學界對藏醫(yī)缺乏了解的情況下，設計良好、報告規(guī)范全面的典型個案病例治療總結，尤其是全或無病例系列(all or none case series)，即可讓讀者認識到藏醫(yī)對特定疾病的獨特療效和價值。目前期刊上發(fā)表的藏醫(yī)治療疾病的個案報告類論文并不少見，但由于相關信息的報告欠缺，因果關系的論證強度不足，以致未能得到重視，建議今后在這方面加以改進。

隊列研究和病例對照研究多用于病因學或者藥品不良反應研究，可用于評價藏藥制劑的安全性。此外，隊列研究還可用于藏醫(yī)療效的評價，且比隨機對照試驗在實施上相對易行。例如，比較藏醫(yī)與西醫(yī)降糖藥物治療2型糖尿病的療效，根據(jù)患者的就診意向自然形成了藏醫(yī)隊列和西醫(yī)隊列2組，從而觀察比較2組治療前后的療效差異。這種研究設計充分尊重患者的價值觀，倫理學爭議較小，但不足之處是2個隊列的基線資料難以一致。

隨機對照試驗用于推斷干預措施與療效的因果關系，是論證強度最高、最具說服力的研究設計，其應用價值始終是毋庸置疑的。如通過前期的觀察性研究已初步發(fā)現(xiàn)，藏醫(yī)治療某種疾病具有較好的療效，再通過隨機對照試驗驗證此前的發(fā)現(xiàn)，從而為臨床應用提供更高級別的證據(jù)支持。

此外，社會學的定性研究方法也可用于評價藏醫(yī)臨床療效。例如，可應用開放式問卷調(diào)查、個體訪談、案例研究等方法，了解患者對于接受藏醫(yī)治療、參與藏醫(yī)臨床療效評價研究的期望、態(tài)度、看法，以及對藏醫(yī)療效的認識等。定性研究與定量研究回答的問題不同，兩者互為補充［11］。

4.2 基于整體系統(tǒng)研究的思路評價藏醫(yī)復雜干預的療效

藏醫(yī)對疾病的診療，通過個體化的辨病分型，確定治則治法，以藥物治療為主要手段，輔以其他治療。對于這種具有人文特征的復雜干預療法，開展臨床療效評價，不應脫離臨床實踐的現(xiàn)實，以犧牲臨床療效為代價，片面強調(diào)要求干預措施的標準化。應區(qū)分評價整個藏醫(yī)或者是單個藏藥（藏成藥）對于某種特定疾病的療效。對于前者而言，回答的是藏醫(yī)對某病有何療效，而后者則是某一種藥物對某病是否有效。兩者在內(nèi)涵上屬于包含與被包含的關系。筆者認為，現(xiàn)階段在藏醫(yī)臨床和學術界應以評價藏醫(yī)對疾病的療效作為研究的優(yōu)先方向（藏成藥的療效評價主要是其生產(chǎn)企業(yè)的工作任務）。通過開展實施一系列高質量的藏醫(yī)臨床療效評價研究，確定藏醫(yī)的優(yōu)勢病種，擴大藏醫(yī)藥的影響力。在此基礎上進一步開展藏成藥的療效評價，以期闡明藏醫(yī)發(fā)揮療效的作用機制和環(huán)節(jié)。

英國醫(yī)學研究理事會（medical research council，MRC）提出了針對補充替代醫(yī)學治療多為復雜干預的特征，提出了整體系統(tǒng)研究（whole systems research）的療效評價方法［12］，其思路是將某一補充替代醫(yī)學內(nèi)的各種治療措施視為一個整體，臨床研究采用實用型隨機對照試驗設計，比較該補充療法與西醫(yī)標準治療（standard therapy）的療效差異，以評價該醫(yī)學對于疾病的臨床療效。這種研究思路契合傳統(tǒng)醫(yī)學（中醫(yī)、藏醫(yī)等）辨證論治的復雜干預特征，可突出傳統(tǒng)醫(yī)學的整體思維優(yōu)勢，因而在中醫(yī)臨床研究領域引起了廣泛的關注和重視［8，11］。藏醫(yī)界也可借鑒這一思路開展療效評價研究。如藏醫(yī)治療糖尿病，食療主張飲用酥油；藥物內(nèi)服常用十八味訶子利尿丸、石榴健胃丸等，根據(jù)病情還可聯(lián)用八味沉香丸、十五味沉香丸、四味姜黃湯散、二十五味大湯丸等；外治可采用藏藥浴療法。臨床研究時可將這些療法視為一個整體，統(tǒng)稱為“藏醫(yī)治療”，比較其與西醫(yī)治療的療效和安全性差異。這種基于現(xiàn)實世界（real world）的研究設計具有很好的外部真實性，在充分尊重藏醫(yī)特色的同時又不失臨床科研的科學性，且易被參加臨床研究的藏醫(yī)醫(yī)師和患者接受，有助于發(fā)揮和評價藏醫(yī)療法的整體優(yōu)勢。但難點在于，由此而增大了干預措施的變異性，使研究的內(nèi)部真實性和可重復性變差。

4.3 療效評價結局指標的選取

結局指標的選取是臨床療效評價的關鍵環(huán)節(jié)，也是藏醫(yī)臨床療效評價面臨的主要方法學難題。對于同一種疾病，采取的療法可有多種，如西醫(yī)、中醫(yī)、藏醫(yī)等，但對于各種療法的治療效果評價標準，則應該是統(tǒng)一、通用的，如此方能科學、客觀地比較各種療法的優(yōu)劣，研究結果才能得到醫(yī)學界的普遍認可。因此，療效評價結局指標選擇的原則是公認、先進、可行，盡量采納最新通用的國際標準［13］。

臨床療效評價應在遵循臨床科研基本原則的前提下，要尊重傳統(tǒng)醫(yī)學的自身特色，這在中醫(yī)界或藏醫(yī)界均已成為共識。在藏醫(yī)臨床研究的實施過程中，所采用的藏醫(yī)治療措施（分型施治）應是在藏醫(yī)學理論指導下制定，且是在臨床實踐中所常用的，這便是藏醫(yī)特色的體現(xiàn)。在療效評價結局指標的選取上，則應以患者為中心，選擇對患者有直接影響的主要結局指標作為療效評價標準，以實驗室檢查為主的生物學指標和根據(jù)藏醫(yī)理論制定的藏醫(yī)證候學指標作為次要結局指標［14］。此時應重視療效評價標準的普適性，而不應刻意去強調(diào)制定和采用符合藏醫(yī)特色的標準。

當然，人們可能還存在這樣一種疑慮，即藏醫(yī)對某些疾病的治療可有效改善患者的臨床癥狀，提高生存質量，但對生化指標的改善作用可能不明顯。此時如僅采用現(xiàn)代醫(yī)學標準來評價藏醫(yī)的療效，則未必客觀、公平。這一疑慮是有道理的，但同時也應該看到，隨著醫(yī)學模式的改變和療效評價方法學研究的深入，現(xiàn)代醫(yī)學對臨床癥狀和生活質量的改善日益重視，采用疾病生存質量量表或基于患者報告的結局量表（PRO）等方法評價干預措施的療效，已越來越普遍。因此，評價藏醫(yī)在改善癥狀和提高生存質量方面的療效，同樣可采用相應的已得到普遍認可和應用的量表。如無，藏醫(yī)也可采用現(xiàn)代醫(yī)學量表研制的方法制定相關疾病的療效評價量表，對量表進行嚴格的信度和效度評價，并通過臨床研究加以調(diào)整和完善，以期使制定的療效評價標準得到公認，從而更客觀全面地評價藏醫(yī)的療效。這也將是藏醫(yī)對療效評價方法學體系的發(fā)展所作的貢獻。

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